La ricerca di un farmaco nuovo

Il suggerimento per la ricerca di un farmaco nuovo può venire da direzioni diverse. Innanzitutto può essere frutto del caso com'è stato per la penicillina o per i primi farmaci anticancro. Alla fine degli anni Quaranta alcuni studiosi furono colpiti dal fatto che le armi chimiche distruggevano i globuli bianchi del sangue e così pensarono di preparare sostanze che avessero una tossicità alta per le cellule del cancro e una accettabile per il corpo.
Altre volte l'effetto curativo è suggerito da quelli collaterali com'è stato il caso dell'aspirina contro la trombosi o anche del minoxidil contro la calvizie o del sildenafil per l'impotenza maschile. Il secondo era usato all'inizio per malattie circolatorie, ma molte persone - in particolare donne - lamentavano una crescita abnorme di peli sul corpo e per questo si pensò di usarlo contro la calvizie. Le virtù del terzo emersero quando nel corso d'indagini preliminari su una nuova molecola emersero singolari effetti sull'impotenza maschile. Era nato il Viagra.
In altri casi, un farmaco rivoluzionario è frutto della ricerca pluridecennale, di un progetto nato da un'idea. È stato così per molti farmaci antagonisti, sviluppati a partire dal fatto che, se c'era una certa serratura molecolare nelle cellule, si poteva trovare una molecola in grado di entrarci senza farla scattare. In tutti questi casi, comunque, occorrono anni perché una molecola diventi un farmaco e sono gli anni della sperimentazione.

Collaudare un farmaco nuovo
Proprio allo scopo di raccogliere informazioni sicure prima di un suo uso esteso tra la gente, la ricerca e la sperimentazione del farmaco avvengono in tappe successive.
I cosiddetti test pre-clinici, eseguiti su cellule o su animali da esperimento, possono durare da 1 a 5 anni e forniscono le prime informazioni riguardo alla sicurezza del farmaco, ovvero sulla sua eventuale tossicità. In caso positivo si passa alla tappa successiva, quella dei test clinici, ovvero la fase della sperimentazione sull'uomo, che prevede ulteriori fasi successive, mediamente per un periodo di 5-6 anni.
Nella fase 1 il farmaco è somministrato a basse dosi a volontari sani e lo scopo è controllare che non sia tossico e in che modo venga metabolizzato dal corpo.
La fase 2 coinvolge un primo, piccolo, gruppo di persone malate che potrebbero trarre vantaggio dal farmaco e mira a studiare gli effetti curativi, ad avere un primo bilancio tra rischi e benefici, a precisare le dosi e i tempi dalla somministrazione.
In caso di risultati incoraggianti, si arriva alla fase 3, che serve a confermare se il farmaco è efficace e sicuro e se è migliore di altri in circolazione. In questa fase è coinvolto un numero di malati variabile in base alla frequenza del fenomeno di cui si vuoI ridurre la frequenza, per esempio una malattia o un sintomo, e all'efficacia attesa. È in questa fase che si ritiene necessario condurre la valutazione col metodo dello studio controllato randomizzato o RCT dalle iniziali delle parole inglesi. A questo punto, in caso di risultati positivi, il farmaco è registrato, come si dice in gergo, ovvero se ne ammette la commercializzazione.
Scatta a quel punto la fase 4, il periodo di sorveglianza post-marketing. Il farmaco è in commercio, ma resta per alcuni anni una specie di "sorvegliato speciale".

Studiare l'efficacia di un farmaco
La ricerca clinica è la ricerca fatta sui malati secondo regole stabilite per valutare se un farmaco è in qualche modo utile contro una malattia, o in termini di scomparsa dei sintomi o di riduzione di gravità, di tempo necessario per una completa guarigione o di prevenzione della ricomparsa dei sintomi stessi. I risultati studiati sono così diversi perché anche se l'ideale da conseguire sarebbe la guarigione, spesso è importante poter controllare anche le variabili citate. Anche se si tratta sempre di studi clinici, ne sono stati ideati tipi diversi, con capacità dimostrativa e affidabilità diversa. Ecco perché gli addetti ai lavori sostengono che c'è una "scala gerarchica di validità" dei diversi studi.
Le caratteristiche fondamentali che definiscono la validità di uno studio che vuole capire se un farmaco è meglio di un altro, sono essenzialmente tre. Primo, le persone trattate col nuovo farmaco devono essere confrontate con altre - del tutto simili per età, sesso, tipo di malattia, ecc. - curate altrimenti, generalmente col farmaco che si usava prima della comparsa del nuovo. Secondo, occorre valutare i risultati dei due gruppi in modo omogeneo e con criteri comuni. Terzo, le persone non possano interferire sull'effetto finale del farmaco che si vuole studiare agendo su altri aspetti del loro stile di vita, delle loro abitudini, ecc.
L'esperienza dei decenni scorsi ha dimostrato che il sistema migliore per confrontare i risultati di due farmaci in due gruppi di malati con la stessa malattia è l'assegnazione casuale dei malati alla terapia, o "randomizzazione" (da random, casuale). Un altro metodo è quello legato all'uso di tecniche per non far sapere a chi valuta il risultato quale cura ha effettivamente ricevuto ogni singolo paziente (sono le cosiddette tecniche di "mascheramento", in inglese "blinding". Il terzo sistema consiste nel mettere in atto una sorta di stratagemma per non far sapere al paziente se sta davvero ricevendo un trattamento attivo o una sostanza non attiva, il "placebo".

Altri tipi di sperimentazione
I farmaci non possono essere studiati tutti con RCT. Non si può ricorrere sempre a tecniche di mascheramento o utilizzare il placebo, per esempio per la serietà della malattia o perché c'è già un farmaco efficace o anche per la presenza di effetti collaterali. Se una medicina causa effetti indesiderati come nausea e vomito è difficile che i malati non se ne accorgano. A seconda dei casi, quindi, un Rct potrà o non potrà far ricorso al placebo e al mascheramento, ma dalla scelta corretta di fare o non fare ricorso a queste tecniche dipenderà il giudizio sulla sua validità.
A un livello di affidabilità inferiore si collocano gli studi clinici non randomizzati. In questo caso, la terapia di cui si vuol verificare l'efficacia è assegnata a due o più gruppi di malati, ma in modo non casuale.
A un livello più basso della scala gerarchica di validità si collocano gli studi non controllati, quelli cioè che non hanno un gruppo di controllo di nessun tipo. In questo caso, non c'è un confronto con malati curati in altro modo o non curati. Il limite maggiore in casi del genere è che non si sa cosa sarebbe avvenuto senza la cura in quel gruppo di persone. Così si rischia di attribuire a una cura iniziata da poco il miglioramento spontaneo dovuto invece alle fluttuazioni molto frequenti in quasi tutte le malattie croniche come artrite reumatoide, epatiti croniche virali, asma, angina pectoris, ipertensione arteriosa e diabete.

Quanto costa un farmaco nuovo?
Almeno in teoria, investire nella ricerca farmaceutica a un buon livello richiede grossi capitali e costituisce un'attività ad alto rischio: si possono avere alti profitti o non riuscire neanche a coprire gli investimenti. Anche perché dal momento della scoperta di un nuovo principio attivo a quello in cui la prima specialità che lo contiene arriva nelle farmacie passano in media 12-15 anni. Considerata l'entità degli investimenti e gli utili ottenibili con una novità farmaceutica, non sorprende il fatto che l'industria abbia avuto e abbia tuttora un ruolo importante nella ricerca dei nuovi farmaci. Per esempio, nove su dieci farmaci nuovi registrati negli Stati Uniti lo scorso decennio sono nati in laboratori industriali.
Il costo di un nuovo farmaco varia molto ed è valutato in modo diverso, per esempio a seconda che si prendano o meno in considerazione le spese per le ricerche della sua efficacia sui malati oltre a quelle iniziali per identificarlo nei laboratori. Alcune stime parlano di una spesa tra un milione e alcune decine di milioni di dollari, mentre secondo un rapporto dell'istituto inglese Office of Health Economics possono servire circa 600 milioni di dollari (in valuta del 1997). Si tratta di una valutazione molto diversa da quella fatta nel 1991, che fissava la cifra a 312 milioni di dollari.
Del resto occorre tenere conto anche del fatto che alla scoperta di una sostanza potenzialmente utile segue la fase successiva del suo sviluppo. Trovare una molecola forse utile non basta. Occorre sperimentarla e saperla produrre a prezzi ragionevoli. È stato stimato che ogni 10.000 sostanze potenzialmente utili solo una passa alla fase successiva di sviluppo e che per ogni quattro di queste solo una arriva sul mercato. La maggior parte delle industrie farmaceutiche segue linee di ricerca simili, in pratica quelle suggerite dalla diffusione delle malattie e dalla mancanza di farmaci adeguati. Ciò che conta alla fine, perciò, è arrivare primi sul mercato con un buon prodotto, ovvero averlo saputo sviluppare prima degli altri.

Il brevetto di un farmaco
Il brevetto di un farmaco è un documento che stabilisce il periodo di tempo entro il quale l'azienda che lo brevetta mantiene l'esclusività nella commercializzazione. L'idea di brevetto serve a tutelare l'ideatore di una qualsiasi opera d'ingegno. Punta a garantire che chi ha avuto un'idea industriale utile alla comunità abbia una ricompensa economica per questo. È un mezzo indiretto per stimolare la creatività industriale. Il fatto in sé non trova particolari obiezioni in genere, ma applicato a un farmaco solleva in molti feroci obiezioni. Sembra un modo insopportabile di arricchimento ai danni di persone malate. Uno degli ultimi esempi è stato quello dei farmaci efficaci contro l'Aids che Paesi come il Sudafrica non erano in grado di assicurare ai molti cittadini con questa malattia. Il fatto è anche un farmaco, oltre a essere un prodotto utile contro la malattia, è un prodotto industriale. Richiede anni di ricerca che un'azienda deve poter finanziare con quanto ha ricavato da altri brevetti, a meno che non intervengano altre fonti di finanziamento. Ecco perché le norme sul farmaco puntano a trovare un punto di equilibrio tra le due esigenze.
Il brevetto di un farmaco dura al massimo 25 anni. Questo almeno stabilisce la legge Cee 1768 del 1992, anche se in Italia molti farmaci hanno goduto e godono tuttora di una copertura più lunga. Di fatto, il numero di medicine di cui si potrebbe avere una versione generica è notevole. Nel nostro paese, per esempio, la percentuale di farmaci il cui brevetto è scaduto e teoricamente sostituibile con i farmaci generici è del 60-70 per cento. In termini di spesa, si può stimare che solo il SSN (Sistema Sanitario Nazionale) potrebbe risparmiare alcune migliaia di miliardi l'anno. Ma anche il cittadino potrebbe spendere meno, con un taglio del 20-30 per cento della spesa destinata ai farmaci da banco o per quelli con ricetta obbligatoria che lo Stato non rimborsa, per esempio gran parte dei sonniferi-antiansia.